martes, 11 de agosto de 2009

Miasternia gravis

CONCEPTO
La Miastenia Gravis (MG) es una enfermedad neuromuscular adquirida, de naturaleza autoinmune,
asociada a un déficit de receptores de acetilcolina (RsACh) en la unión neuromuscular y
caracterizada clínicamente por debilidad y fatigabilidad de los músculos voluntarios

FISIOPATOLOGIA
La unión neuromuscular: ultraestructura y función.
El neurotransmisor de la unión neuromuscular es la acetilcolina (ACh), que se sintetiza en la parte
terminal del nervio motor y se almacena en vesículas denominadas quanta. La liberación espontánea
de quanta da lugar a los potenciales miniatura de placa motora, que no tienen la capacidad de
desencadenar el potencial de placa motora. Para que ello ocurra, el potencial de acción del nervio
motor debe propagarse hasta su parte terminal y allí producir la liberación de 150-200 quanta, cada
una de las cuales contiene 6000-10000 moléculas de ACh.
Para que se produzca la liberación, es necesaria la entrada de calcio a través de los canales de calcio
tipo P/Q. La ACh liberada se une con los denominados lugares activos de los RsACh, situados en
los picos de los pliegues de la membrana postsináptica. Dicha "unión" provoca la apertura
transitoria de los canales de los RsACh. Ello permite la entrada rápida de cationes, especialmente de
Na+, produciéndose la despolarización de la placa motora e iniciándose el potencial de acción que
se propaga a lo largo de la fibra muscular y que desencadena la contracción muscular. Los pasos de
la "unión" de la molécula de ACh con la molécula del RACh están todavía en fase de investigación.
El número de quantas liberados y el de receptores presentes en la membrana postsináptica excede el
necesario en el sujeto normal, existiendo lo que se denomina factor de seguridad, que depende de la
combinación de tres factores: la cantidad de ACh liberada, la concentración de RsACh y los canales
de sodio.
El RACh es una glicoproteina de la membrana, compuesta de cinco subunidades (a 2b d e ) con
funciones diferenciadas (Kaminski et al., 1997). Una vez terminado el proceso la acetilcolinesterasa
(AChE) hidroliza la ACh.
Inmunopatogenia.
El defecto fundamental en la MG es el déficit de RsACh, que acaba produciendo el fallo de la
contracción muscular y da lugar a los síntomas característicos de la enfermedad. El trastorno se
debe a un proceso autoinmune mediado por anticuerpos anti-RACh. Los anticuerpos anti-RACh
reducen los Rs disponibles por tres mecanismos diferentes (Drachman, 1994):
a) Aceleración de la degradación de los RsACh por endocitosis y posterior proteolisis: el anticuerpo
es capaz de unirse a dos receptores y producir la reticulación ("cross-linking") de los mismos;
b) Bloqueo funcional del lugar activo de los RsACh; y
c) Lesión de la membrana postsináptica en colaboración con el complemento.
La estructura compleja del RACh sugiere la existencia de una población heterogénea de anticuerpos
que pueden unirse a diferentes epítopos del mismo. La mayoría de ellos se unen a las subunidades a.
Origen de la respuesta autoinmune.
El mecanismo que inicia y mantiene la respuesta autoinmune, produciendo la pérdida de la autotolerancia,
no se conoce todavía. El timo se ha implicado como posible lugar de origen porque el
75% de los pacientes tienen anormalidades tímicas: un 65% tienen hiperplasia con centros
germinales activos y un 10% tienen timoma. La timectomía, por otra parte, mejora a la mayoría de
pacientes.
Los RsACh de las células mioides del timo podrían actuar como autoantígenos y poner en marcha la
reacción autoinmune dentro de la glándula tímica (Drachman, 1994).
EPIDEMIOLOGIA
Las estimaciones en cuanto a la incidencia y prevalencia se basan en estudios epidemiológicos
realizados en diferentes países, variando de 2 a 10.4 por 1.000.000 de habitantes respecto a la
incidencia y de 25 a 142 por 1.000.000 de habitantes respecto a la prevalencia.
La incidencia máxima en la mujer se da en la tercera década de la vida, con una edad media de
inicio situada alrededor de los 28 años, mientras que en el hombre se produce entre la cuarta y sexta
década, con una edad media de inicio alrededor de los 42 años.
La enfermedad es más frecuente en la mujer que en el hombre, en una relación aproximada de 2:1 a
3:1. Esta diferencia se debe al predominio de mujeres en edades jóvenes, ya que en edades más
avanzadas la distribución tiende a equilibrarse.
CLINICA
Debilidad muscular miasténica.
La debilidad muscular miasténica tiene una serie de características propias:
En primer lugar, empeora con el ejercicio y mejora tras el reposo. A este fenómeno se le denomina
"fatigabilidad" para diferenciarlo de la fatiga y constituye la característica esencial de la
enfermedad
En segundo lugar, es variable: se producen oscilaciones temporales de los síntomas y es
característico que los pacientes refieran un aumento de la debilidad muscular a lo largo del día.
En tercer lugar, no tiene una correspondencia topográfica anatómica.
Y finalmente, en cuarto lugar, no suele acompañarse de otros síntomas o signos neurológicos
Síntomas iniciales.
La enfermedad se inicia generalmente de forma gradual y el momento del inicio puede ser difícil de
precisar. Se ha señalado incluso la posible existencia de "miastenia subclínica" en algunos pacientes
que refieren "fatiga generalizada" sin debilidad muscular durante un tiempo determinado previo al
inicio de los síntomas (Brooke, 1986). Es difícil, sin embargo, realizar una valoración de dicho
fenómeno.
Síntomas y signos en el curso de la enfermedad.
Oculares. Los músculos oculares pueden afectarse en todas las combinaciones posibles,
manifestándose comúnmente como ptosis palpebral y diplopia. La ptosis palpebral puede ser
unilateral o bilateral. En ocasiones alterna de un lado a otro en exploraciones sucesivas e incluso en
el curso de una misma exploración. Si la ptosis es muy marcada los pacientes intentan
contrarrestarla mediante la acción del músculo frontal. En caso de que dicho músculo esté parético
pueden compensarla llevando la cabeza hacia atrás, a no ser que los músculos extensores del cuello
también estén paréticos.
La diplopia se produce por debilidad de los músculos oculomotores, con un patrón de distribución
que no corresponde generalmente a ningún nervio oculomotor. En algunos casos puede observarse
ausencia de movimientos oculares. Para que la diplopia se haga manifiesta, la limitación de los
movimientos oculares no debe ser simétrica ni completa. La paresia oculomotora puede ser también
causa de nistagmo, que aparece o se acentúa con el mantenimiento de la mirada lateral. La
músculatura intrínseca no se afecta nunca.
Faciales. La afectación de los músculos faciales da lugar a dificultad o imposibilidad para cerrar los
ojos, y a un tipo de sonrisa muy peculiar que se produce porque los músculos retractores de los
ángulos de la boca son más débiles que los elevadores. Este trastorno de la expresividad puede
llegar a ser embarazoso para el paciente y hacer que éste tape su boca con la mano mientras ríe.
Orofaríngeos. La debilidad de los músculos masticatorios crea dificultades para comer y en casos
severos claudicación mandibular. Es típico de la miastenia la combinación de músculos maseteros
débiles y pterigoideos fuertes, aunque éstos últimos pueden afectarse raramente.
Los trastornos de la fonación pueden producirse por afectación de los músculos del aparato
articulatorio (labios, mandíbula, lengua y paladar blando), de los laríngeos o de los respiratorios. La
consecuencia de todo ello es la aparición de voz nasal, disminución del tono de la voz y alteraciones
en la articulación de la palabra, con especial dificultad para la pronunciación de ciertas consonantes
como la "r".
La disfagia da lugar a dificultades para la alimentación, regurgitación nasal y pequeños aspirados
que ocasionan ataques de tos, o aspirados más severos que pueden llegar a desencadenar una crisis
miasténica.
Cervicales. Los músculos cervicales deben exlorarse con detenimiento ya que la fatigabilidad puede
observarse en ellos de forma muy demostrativa. En general, los flexores suelen estar más afectados
que los extensores (Suarez y Kelly, 1992) y para los pacientes puede ser difícil o imposible
flexionar la cabeza desde la posición de decúbito supino.
Extremidades. Los músculos de las extremidades superiores tienden a afectarse con más frecuencia
que los de las inferiores, y los proximales más que los distales); no es infrecuente, sin embargo,
observar debilidad de los extensores de los dedos de las manos.
Respiratorios. La debilidad de los músculos respiratorios dará lugar a disnea. Si la afectación es
puramente diafragmática la disnea es inspiratoria; si es más intensa en los músculos intercostales y
abdominales es espiratoria. La dificultad para toser puede llegar a producir acúmulo de secreciones
que facilite la aparición de infecciones respiratorias, las cuales, a su vez, pueden desencadenar una
crisis miasténica.
Grupos musculares afectados.
Los músculos oculares son, con diferencia, los más afectados en la fase inicial de la enfermedad, en
un 50-62% de los pacientes; también lo son a lo largo del curso evolutivo, en un 80-92%. Los
faciales se afectan en un 8-12% en la fase inicial y en un 70-80% en el curso evolutivo. Los
orofaríngeos en un 12-30% y 52-90%. Los cervicales en 3-4% y 78-90%. Los de extremidades en
un 8-23% y 44-90%. Finalmente, es excepcional que los músculos respiratorios se afecten en la fase
inicial de la enfermedad y lo hacen en un 22-30% a lo largo del curso evolutivo (Osserman y
Genkins, 1971; Simpson, 1981; Brooke, 1986; Grob, 1983)
CLASIFICACION CLINICA
La clasificación clínica propuesta por Osserman sigue aceptándose, con mayores o menores
modificaciones, por la mayoría de autores. Incluye los pacientes con miastenia autoinmune (excepto
la miastenia neonatal transitoria y la inducida por D-Penicilamina) y es útil para definir diferentes
estadíos de la enfermedad.
Se basa en la rapidez de instauración de los síntomas, el grado de severidad y el patrón de
distribución de los grupos musculares (Osserman y Genkins, 1971). Su principal limitación radica
probablemente en que la asignación de los pacientes a un grupo u otro depende, en parte, de
criterios subjetivos. Dicha clasificación es la siguiente:
Grupo I: Miastenia ocular. Las manifestaciones clínicas están limitadas a los músculos oculares,
aunque puede aceptarse la extensión al orbicular de los párpados. Comprende un 15% de los
pacientes.
Grupo IIA: Miastenia generalizada ligera. Generalmente de comienzo lento, a menudo ocular, se
extiende gradualmente a la musculatura esquelética y bulbar, y respeta los músculos respiratorios.
Grupo IIB: Miastenia generalizada moderada. El comienzo es gradual, a menudo ocular,
progresando a una afectación más severa de la musculatura esquelética y bulbar, pero respetando
también los músculos respiratorios.
Los grupos IIA y IIB incluyen la mayoría de pacientes, 50-70%. La diferencia entre ambos estriba
en la afectación especialmente severa de los músculos bulbares (orofaríngeos) en los pacientes del
grupo IIB.
Grupo III: Miastenia aguda fulminante. De comienzo rápido y con afectación generalizada que
incluye los músculos respiratorios. Comprende un 10-15% de los pacientes.
Grupo IV: Miastenia grave tardía. Los síntomas graves, incluyendo los respiratorios, aparecen con
un intervalo de al menos dos años después del comienzo de los grupos I y II. Menos de un 10% de
los pacientes pertenecen a este grupo.
HISTORIA NATURAL
Fases de la enfermedad.
El curso de la MG es variable y no es posible predecir cuál va a ser la progresión de la enfermedad
en un determinado paciente. Se ha reconocido, sin embargo, la existencia de un "patrón general
evolutivo" en el que podrían distinguirse tres fases consecutivas (Simpson, 1981; Grob, 1983;
Oosterhuis, 1989):
Existiría inicialmente una fase activa, que se prolongaría durante un período de tres a siete años, en
la que la enfermedad sería inestable. Posteriormente, se iniciaría una fase inactiva, de estabilización,
que se prolongaría a lo largo de 10 años. Finalmente, se produciría una fase de autolimitación de la
enfermedad con tendencia lenta a la mejoría. Es importante señalar, sin embargo, que un 15% de
pacientes puede tener exacerbaciones entre 10 y 25 años después de haberse iniciado la enfermedad.
Miastenia inicialmente ocular y posteriormente generalizada.
En aquellos pacientes que se presentan inicialmente con síntomas y signos exclusivamente oculares,
no es posible identificar cuáles tendrán permanentemente una forma ocular y en cuáles se producirá
una generalización de los síntomas. Se sabe, sin embargo, que dicha generalización ocurre en un
40% de los pacientes y que se origina dentro de los dos primeros años de evolución en un 85% de
los pacientes (Bever et al., 1980) y dentro de los tres primeros años en un 92% (Grob, 1983).
Remisiones.
Uno de los aspectos más interesantes del curso evolutivo de la enfermedad es la existencia de
remisiones clínicas en un 20% a 30% de los pacientes no tratados (Simpson, 1981; Brooke, 1986;
Grob, 1983; Oosterhuis, 1989): la mayoría tienen una única remisión, aunque en algunos se han
observado de 2 a 4 remisiones; generalmente se producen en la fase inicial de la enfermedad; su
duración es muy variable, "de meses a años". Es preciso tener presente que este aspecto evolutivo
de la enfermedad puede falsear el análisis de la respuesta terapéutica con determinados tipos de
tratamiento, especialmente con aquellos cuya acción beneficiosa suele ser retardada, como la
timectomía y determinados inmunosupresores como la azatioprina.
Mortalidad.
En un trabajo publicado en 1989 (Oosterhuis, 1989), se revisaron tres series largas de pacientes en
el período comprendido entre 1934 y 1965 y se mostró que la mortalidad durante dicho período era
de un 29-37%. Desde 1965 a 1984 se había reducido hasta un 9-12%. Es posible que en estos
últimos años haya disminuido todavía más.
Este importante descenso debe atribuirse por una parte a la utilización de los corticoides a partir de
los años 60 y de los inmunosupresores a partir de los 70; es indudable, por otra parte, que el
tratamiento de las crisis miasténicas en las UCIs, con la incorporación de la plasmaféresis y, más
recientemente, de las inmunoglobulinas, ha resultado crucial para la disminución de la mortalidad.

1 comentario:

  1. ola me llamo vanessa y tengo una miasternia aces varios años y me encuentro mejr desde k me icieron una timectomia

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